По сюжету игры, в начале 90-х годов на Землю в районе реки Тибр (на территории Италии) падает метеорит, который становится источником распространения внеземной субстанции, получившей название «тибериум». Исследования выявляют, что инопланетный минерал обладает очень сильным энергопотенциалом и представляет большую ценность для экономики мира. Однако вскоре оказывается, что тибериум также вызывает мутации и уничтожает биосферу планеты. В 1995 году из-за борьбы за контроль над сбором тибериума начинается война между силами ООН, поддерживаемыми альянсом развитых стран Глобальный Совет Безопасности (англ. Global Defense Initiative - GDI), и древней религиозной сектой и террористической организацией, называющей себя Братство НОД (англ. the Brotherhood of NOD) под предводительством загадочного лидера Кейна, считающего, что тибериум должен стать основой нового облика Земли.